Об истории открытия и применении молекулярных биологических часов

Где в организме человека располагаются биологические часы, почему вредно отсыпаться по выходным, чем исследовавшие биоритмы ученые были похожи на Леонардо да Винчи.

За последние двадцать лет ученые достигли значительного прогресса в понимании молекулярных механизмов, благодаря которым функционируют биологические часы многих живых организмов.

Одно из открытий было особенно впечатляющим: молекулярные биологические часы находятся практически в каждой живой клетке, они отвечают за состояние клеток и сигнальных путей, что может помочь в лечении ряда заболеваний. Это знание открывает путь новому направлению в науке — так называемой циркадной медицине.

Организм или космическая сила?

Биологи и медики обратили внимание на то, что двигательная активность грызунов (например, мышей или хомяков), то есть их перемещение в пространстве, не зависит от времени суток и освещенности. Ученых поразил тот факт, что суточные ритмы животных, близкие к периоду в 24 часа, не меняются на протяжении недель и месяцев.

Тогда же они задались вопросом, что позволяет организмам четко ощущать продолжительность суточного вращения Земли, даже когда внешние факторы (день или ночь) отсутствуют. Исследования того времени показывали, что точность физиологических ритмов за несколько месяцев способна сместиться от одной до двух минут.

Тем не менее в 50-е и 60-е года ХХ века существовала даже особая школа, которая продвигала идею, что в организме не может существовать точных часов, а синхронизация биоритмов достигается благодаря наличию неизвестной космической силы.

С семидесятых годов прошлого века все научное сообщество утвердилось в мысли, что биологические часы находятся внутри организма. Согласно исследованию американских ученых, у млекопитающих он располагался в районе передней области гипоталамуса в супрахиазматическом ядре (СХЯ), активность нейронов которого периодически меняется в течение суток и подстраивается под внешние световые сигналы (смену дня и ночи).

Однако наличие циркадных ритмов у организмов, не обладающих головным мозгом (мух, растений и грибов), натолкнуло ученых на мысль, что генерация циркадных колебаний происходит внутри клеток. Исследователи того времени не могли и представить, что когда-то ученым будет известен механизм функционирования молекулярных часов точно так же, как и мы не можем вообразить, что циркадные ритмы будут регулироваться и встраиваться в процессы лечения болезней и профилактики.

«Подкручиваем» биологические часы

На сегодняшний день изучены десятки циркадных генов, которые регулируют круговорот матричной РНК (рибонуклеиновая кислота, содержащая информацию о первичной структуре белков) и белков на уровне трансляции и транскрипции генов.

Кроме того, гены, которые отвечают за функционирование молекулярных часов, сохраняются у организмов, между которыми мало общего, — у мух, мышей и людей. Ученые использовали химический мутаген (фактор, который вызвал наследственные изменения) в сочетании с фенотипическим скринингом и смогли инициировать мутацию гена CLOCK у мышей, в результате чего период циркадных ритмов грызунов достиг 28 часов, что для Земли является аномалией.

Когда ген молекулярных часов был клонирован в 1997 году, авторов эксперимента ожидал приятный сюрприз: мутация гомологичного гена сопровождалась изменениями циркадного периода. Позднее ученые обнаружили связь между молекулярными часами и белками PER и CRY (колебания их уровня обеспечиваются генами CLOCK и BMAL1).

И о здоровье

Хотя открытие основных генов и белков, отвечающих за биологические часы, имело колоссальное значение для медицины, вала сопутствующих открытий за собой оно не повлекло. Экспрессия генов происходит во всех клетках, а не только в супрахиазматическом ядреней и, кроме того, носит циклический характер.

Многие из таких генов являются частью сигнальных путей, регулирующих обмен веществ, иммунный ответ, колебания гормонального уровня и состояние нервной системы. Изменение 24-часового периода в большую или меньшую сторону может вызвать нарушения здоровья.

Подобные расстройства также могут произойти в том случае, если люди осознанно нарушают нормальную связь между внутренними часами и географическим временем. На протяжении нескольких лет известно, что сменные работники живут в состоянии хронического перекоса суточных ритмов и тем самым рискуют заработать множество неблагоприятных для организма последствий.

Такая же проблема касается и людей, которые регулярно летают через несколько часовых поясов — синхронизация их биоритмов с реальным временем может растянуться на неделю. Совсем недавно ученые сосредоточились на хроническом нарушении циркадных ритмов, известном как «социальный джетлаг». Это нарушение встречается не только у людей, которые два раза в неделю меняют часовые пояса, но и у тех, кто меняют время сна на протяжении недели в зависимости от своей работы или учебы.

То есть, если человек «отсыпается» на выходных, можно говорить о наличии у него такого нарушения. Стало известно, что социальный джетлаг напрямую связан с увеличением индекса массы тела. Большое внимание уделяется приему пищи в «неправильное» время. Ученые доказали, что если мыши, ведущие ночной образ жизни, едят в светлое время суток, они набирают веса больше, чем их сородичи, которые потребляют то же количество калорий, но в ночное время.

Одним из вопросов, с которым столкнулось медицинское сообщество, является необходимость привлечь достижения в области циркадной медицины к клинической практике. Например, учет циркадных изменений в фармакокинетике может помочь в излечении наркозависимости.

Предполагается, что быстрый рост системной биологии, информационных технологий, а также разработка нового поколения нательных биосенсоров или имплантатов позволит в будущем контролировать сотни, если не тысячи циркадных осцилляционных биомаркеров в жидкостях организма ежедневно.

Затем эти данные можно использовать для удаленного мониторинга врачами и медицинскими работниками состояния пациента в режиме реального времени.

Подобно тому, как Леонардо да Винчи изобразил план вертолета за 400 лет до первого полета летательного аппарата, исследователи в общих чертах спроектировали модель молекулярных суточных часов. Авторы работы утверждают, что с учетом прогресса в области циркадной медицины, до реализации их плана пройдет гораздо меньше лет, а значит, системы циркадной синхронизации смогут применить для лечения физиологических и клеточных патологий.