В хромосомах человека нашли связанные с болезнями «горячие точки»

В человеческом теле существуют множество различных типов клеток (нервные, мышечные, жировые и т.д.), которые обладают одним и тем же набором ДНК. Тип клетки зависит от того, какие гены в ней активны, а какие подавлены. Известно, что это контролируется специальными регуляторами, например, промоторами и энхансерами. Они представляют собой участки ДНК, находящиеся на той же хромосоме, что и регулируемый ими ген (поэтому их называют цис-регуляторными элементами или cCRE). Текущие каталоги человеческих регуляторных последовательностей до сих пор неполные, хотя ученые предполагают, что многие из этих элементов могут быть связаны с заболеваниями.

Ученые проанализировали 615 998 клеточных ядер из 30 типов человеческих тканей, полученные от нескольких взрослых доноров, чтобы составить профиль открытого хроматина — участков хромосом, которые участвуют во взаимодействиях с другими биологическими молекулами, например, с транскрипционными факторами, что, в свою очередь, влияет на активность генов. Специалисты нашли 890 130 областей открытого хроматина, соответствующих cCRE.

Полученные данные ученые объединили с результатами предыдущего исследования, в котором были определены области открытого хроматина для клеток 15 типов тканей человеческих зародышей. Это позволило проследить за тем, как профили хроматина меняются на протяжении жизни человека. В целом исследователи определили профили для 1,3 миллиона клеток и составили карты для 1,15 миллиона цис-регуляторных последовательностей, охватывающих 14,8 процента генома у 222 типов клеток.

Затем команда использовала составленный ею атлас cCRE для того, чтобы связать определенные генетические варианты со сложными человеческими чертами или заболеваниями. Например, исследователи выявили вариант гена rs16940186, который с наибольшей вероятностью связан с язвенным колитом. Этот вариант усиливает экспрессию молекулы IRF8 в эпителиальных клетках желудочно-кишечного тракта через создание открытого хроматина в том месте, где находится энхансер, связывающийся с транскрипционными факторами. Это подтверждает, что атлас полезен для выявления молекулярных механизмов различных генетических расстройств.